Фукоидан - сульфатированные полисахариды с высоким содержанием фукозы и они могут выступить в качестве временного конкурентного ингибитора для лектинов патогенов и снизить нагрузку на муциновый слой, давая возможность нормализовать микробиоту.

С.В. Кононова, В.В. Сова, А.А. Низов, Е.И. Сучкова
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет
им. И.П. Павлова» Минздрава России

Кононова Светлана Витальевна - кандидат биологических наук, ведущий инженер группы регуляции биосинтеза белка
Института белка РАН 

Сова Вячеслав Васильевич - кандидат химических наук, доктор биологических наук, заместитель директора по инновациям,
заведующий опытным биотехнологическим производством Института белка РАН 

Низов Алексей Александрович - доктор медицинских наук,
заведующий кафедрой внутренних болезней и поликлинической терапии ГБО У ВПО «РязГМУ»

Сучков а Екатерина Игоревна - врач-ординатор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии ГБО У ВПО «РязГМУ»

Проанализировать современные представления о роли микробиоты и межкле­точных взаимодействий с фукозой в патогенезе развития воспалительных заболеваний желудочно- кишечного тракта (ЖКТ);
оценить возможности коррекции микрофлоры в сторону симбионтной путем использования полисахаридов бурых водорослей с высоким содержанием фукозы.

Основные положения.
По результатам последних исследований установлено, что генетическая предрасположенность к воспалительным заболеваниям ЖКТ может также определяться полиморфизмом генов FUT 2 и FUT 3 кодирующих фукозилтрансферазы - ферментов, участвующие в фукозилировании. Фукозилирование широко распространено среди растений, бактерий, позвоночных и беспозвоночных животных, в том числе и у человека, обеспечивая, в частности, межклеточные взаимодействия.

Муцины, образующие защитный гомеостатический барьер между резидентной микробиотой и базовыми иммунными клетками кишечника, несут в своем составе большое количество фукозосодержащих О-гликанов. L-Фукоза муцинов и олигосахаридов молока участвует в формировании микробиоты; полиморфизм гена FUT 2 влияет на этот процесс у человека, но основную роль в нем играет диета. Изменение качественного и количественного состава микробиоты как причина сокращения употребления доступных для них углеводов, вследствие перехода на диету с низким содержанием растительных полисахаридов пищи, ведет к развитию ряда заболеваний, в том числе и воспалительных заболеваний ЖКТ .

Заключение.
Фукозаопосредованные взаимодействия и нарушения микробиоты играют значительную роль в механизме развития воспалительных заболеваний кишечника.

Ключевые слова: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, фукозилтрансфе­ разы, фукозилирование, L-фукоза, микробиота, муцины, дисбиоз.  

Широкий круг кли­ницистов, отме­чая в последние 50-6 0 лет повсеместный и неуклонный рост хро­ нических неинфекционных мета­ болических и воспалительных заболеваний желудочно-кишеч­ного тракта (ЖКТ) , ассоциируют этот метаморфоз с резкой сменой образа жизни людей в развиваю­щемся индустриальном обществе.
Особое место занимает груп­ па воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) - болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), - этиология которых до сих пор остается до конца неизвестной, а в патогенезе участвуют различные мехОЮ - мы, свидетельствующие об их несомненной гетерогенности с общими подобными конечными путями.

Эта неоднородность выявляется на генетическом, фенотипическом, иммунологическом, бактериологическом и терапевтическом уровнях [1] .
 Предрасположенность к ВЗ К определяется генетическим полиморфизмом 16 3 генов, которые можно объединить в следующие группы: дефект барьерной функции слизистой оболочки, аномальная иммунорегуляция и дефект микробного распознавания / унич­тожения.

Это показало важность эпителиальной барьерной функции, врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе болезни. Изучение факторов окружающей среды позволило установить вовлеченность синантропных бактерий (и их «продукции»), а не обычных возбудителей, в дизрегуляцию иммунитета и возникновения воспа­лительных заболеваний ЖКТ [2-5] . 
Эти работы позволили сформулировать гипотезу, согласно которой воспалительные заболевания ЖКТ являются в значительной мере про­ явлением нетипичного иммунного ответа на компоненты нормальной микробиоты у генетически восприимчивых людей. Недавно было обнаружено, что генетическая предрасполо­женность к данным заболеваниям также может определяться полиморфизмом генов FUT 2 и FUT3 , кодирующих фукозилтрансферазы.
Анализ значения фукозилирования для формирования микробиоты и ее взаимоотношений с организ­мом человека позволяет по-новому рассмотреть роль углеводов в развитии ВЗК .  

Фукозилирование

Фукозилирование широко распространено среди позвоночных и беспозвоночных животных, растений и бактерий. L-Фукоза присутствует во многих олигосахаридах, гликопротеинах и гликолипидах. Ее источником для них является ГДФ-фукоза, примерно 90 % которой у человека синтезируется в клетках de novo в метаболиче­ском пути, начинающимся с ГДФ- Д-маннозы, а 10 % поступает через «реутилизационный» путь.

Под действием различных фукозилтрансфераз она может быть перенесена на соответствующие акцепторные молекулы и присоединена к ним. Фукозилтрансферазы классифицируются в зависимости от типа связи, которой фукоза соединяется с акцепторной молекулой: а-1,2, а-1,3, а-1,4 и а-1,6 и O-FucTs [6] .

У человека фукозилтрансферазы^'^ЦЖ и FUT2 , присоединяю­ щие фукозу по а-1,2-связи, отвечают за синтез Н антигена групп крови. Инактивация FUT 2 на обеих аллелях и нонсенс-мутация G428 A и миссенсмутация A385 T пример­но у 20 % людей приводят к так называемому «несекреторному» статусу, когда отсутствуют фукозосодержащие антигены в слюне, фукозилированные муцины эпителия и фукозосодержащие олигосахариды в молоке женщиннесекретантов. В настоящее время инактивированные аллели FUT 1 и FUT 2 известны только у человека [7] .

У бактерий также есть аналогичные фукозилтрансферазы. Он и обнаружены, в частности, у Escherichia coli K12 , Salmonella enterica LT2 , Yersinia enterocolitica O8 , штамма E. coli O12 8 и Helicobacter pylori (H. pylori). Очевидно , эти бактерии активно используют стратегию молекуляр­ ной мимикрии для своей защиты от распознавания иммунной системой, чт о было показано на при¬ мере наиболее охарактеризованных фукозилтрансфераз из разных штаммов H. pylori, которые отвечают за последние шаги синтеза Льюис антигеновых структур (Lex, Ley , Lea , Leb) в ее липосахаридах [6] .

Антигены групп крови как акцепторы патогенов. Многие патогены используют поверхностные углеводы антигенов групп крови как первичные акцепторы. АВН и Льюис антигены у человека найдены на эпителиальных клетках всех органов, которые имеют прямой контакт с внешней средой: верхние дыхательные пути, нижние уретрогенитальные пути, эпителий ЖКТ, а также на некоторых нейронах периферической нервной системы, эндотелии сосудов, эпителии тимуса и на коже [7].

Регуляция гликозилирования является частью защитного механизма врожденной иммунной системы против разнообразных и быстро эволюционирующих патогенов, поэтому наличие или отсутствие фукозилирования за счет полиморфизма FUT2-FUT3 генов делает их носителей устойчивыми или наоборот восприимчивыми к тем или иным заболеваниям. Штамм Staphylococcus aureus, например, может связываться с Lea, в большом количестве присутствующем у представителей несекреторного фенотипа FUT2, поэтому они оказываются более восприимчивыми инфицированию S. aureus, чем представители секреторного фенотипа. В то же время люди с функциональной копией FUT2, по-видимому, защищены от ряда инфекционных заболеваний, таких как Norovirus и ротавирусная инфекции [7].

Схожая ситуация по использованию в виде акцепторов структур предшественников Н антигена для Streptococcus pneumonia, Salmonella typhi murium, Campilobacter jejuni, Leb антигена для H. pylori. Лектины LecB Pseudomonas aeruginosa взаимодействуют с антигенами H-тип2/Lea, QC2L^*Burkholderia cenocepara с H-тип2/Leb, BambL Burkholderia ambifaria c H-тип2/Ley, CV-IIL Chromobacterium violaceum »срН-тип2. При этом отмечается сходство в строении лектинов или консерватизм в последовательностях, отвечающих за их связывание с фукозой [8]. Таким образом, фукозилирование может играть роль в развитии заболеваний через взаимодействия с лектинами патогенов [7].
  
Муцины Слизистая, покрывающая ЖКТ, является биохимически сложной средой богатой гликопротеинами, антимикробными пептидами, иммуноглобулинами и многими другими белками, липидами и электролитами. Она делится на внешний рыхлый слой из протеолитически расщепленных муцинов, в котором в основном селятся бактерии, и внутренний слой, который прочно прикреплен к эпителию, так как образован трансмембранными гликопротеинами [9].

Муцины, экспрессирующиеся в насыщенном бактериями кишечнике, образуют защитный гомеостатический барьер между резидентной микробиотой и базовыми иммунными клетками кишечника. В тонкой и толстой кишке муциновый слой в основном состоит из секретируемого муцина MUC2, в то время как MUC1, MUC5AC и MUC6 являются основными муцинами в желудке.

Муцины несут большое количество (до 80% от общей массы) О-связанных олигосахаридов (О-гликаны). В кишечнике внутренний слой муцинов действует как физический барьер, отделяющий бактерии от эпителия. О-гликаны контролируют антигенность, так как взаимодействуют с окружающей средой и связываются с лектинами, участвуют в контроле иммунной системы и в зависимости от структуры СЖликановых цепей могут быть вовлечены в клеточную адгезию или наоборот, быть антиадгезивными. Они содержат 1-20 углеводных остатка, образующих как линейные, так и разветвленные структуры, имеющие в терминальном положении фукозу или сиаловую кислоту, часть из них имеет структуры Льюис и ABH антигенов групп крови [9, 10].

Фукоза, содержащаяся в О-гликанах, вероятно имеет критическое значение для процессов взаимодействия с микробиотой относительно других углеводов. Это было наглядно показано при изучении изменения состава муцинов кишечника на модельных свиньях [11].

Так установлено, что у 7- и 21-дневных животных количество галактозамина и галактозы в составе муцинов осталось неизменным, в то время как количество фукозы и глюкозамина увеличилось на 165 и 37% соответственно, тогда как процентное содержание сиаловых кислот различалось незначительно. Регуляция а-1,2/а-1,3-фукозилирования муцинов у млекопитающих осуществляется активацией факторов транскрипции ATF2 и c-Jun через ERK и JNK сигнальные пути трансдукции, соответственно.
Это увеличивает транс­ крипцию мРН К FUT 2 и экспрессию а-1,2/а-1,3-фукозилтрансферазной активности, что приводит к высокой степени фукозилирования слизистой оболочки кишечника, характерной для взрослого кишечника млекопитающих. Процесс этот запускают первые заселяющие кишечник бактерии [12] .
Таким образом, фукозилирование эпителиальных клеток кишечника, катализируемое фукозилтрансферазой 2, является основным механизмом создаваемого симбиоза хозяин — микробиота [13] .

У человека фукозосодержащие муцины распределены следующим образом: первые две части кишеч­ника несут антигены группы ЛЕЮ , в подвздошной кишке обнаружена а-1,2-фукоза в антигенах H и 1_ев групп и а-1,4-фукоза в антигенах 1_ев с понижающимся градиентом в направлении к поперечной ободочной кишке. В тоже время а-1,3- фукоза в 1_ех демонстрировала возрастающий градиент от подвздошной кишки к прямой, а а-1,4-фукоза в 1_еа — от слепой кишки к прямой [14] . 

Олигосахариды молока

Материнское молоко помимо белка и лактозы содержит около 20 0 различных олигосахаридов, в том числе сиало- и фукозо-оли- госахариды, которые не перевариваются в проксимальном отделе кишечника. Они являются питанием для колонизирующих кишечник микроорганизмов и защищают от патогенов благодаря своему структурному сходству с гликотопами антигенов групп крови [15] .

Спектр фукозоолигосахаридов человеческого молока определяется, в частности, статусом FUT 2 гена матери (секреторный или несекреторный тип) и экспрессией FUT3 , и меняется на протяжении периода кормления [16] , что вероятно коррелирует с изменением содержания различных типов фукозомуцинов кишечника и микробиоты кишечника [14] . 

Микробиота

Последние десятилети я о человеке говорят как о мегаорганизме, а его микробиоту называют виртуальным органом, чт о неудивительно с учетом значительного количественного превалирования микроорганизмов (10 14 , главным образом бактерий) по отношению к клеткам организма-хозяина, межвидового (до 1100-120 0 видов) и внутривидового разнообразия, а также превосходства их суммарного генома по количеству генов в 10 0 раз над геномом человека [7] .

Ряд важных для организма функций - защита от потенциальных патогенов, переваривание полисахаридов, производство необходимых витаминов, стимуляция ангиогенеза, регулирование хранения жира и модуляция иммунной системы хозяина - регулируется генами сформировавшегося в ходе ко-эволюции функционального ядра микробиоты.

Использование антибиотиков, изменение и упрощение питания, использование кесарева сечения при родах и искусственное вскармливание новорожденных нарушают сложившийся в ходе многомиллионной коэволюции баланс между организмом человека и его микробиотой. Микробиота кишечника новорожденных и людей пожилого возраста не отличается большим межи внутривидовым разнообразием. После перехода ребенка с жид¬ кой пищи на твердую происходит ее усложнение и к 2- 3 годам она приближается по разнообразию к микробиоте взрослого человека [17 , 18] . 

Формирование микробиоты у ребенка

Для формирования микробиоты ребенка имеют значение такие факторы как роды, тип кормления ребенка и статус FUT 2 гена у него и матери. Дети , рожденные с помощью кесарева сечения, имеют иной состав микробиоты кишечника, чем дети, прошедшие родовые пути. Заселение кишечника микробиотой происходит согласно градиенту аэрации в нем. Анаэробные бактерии по количеству на 2- 3 порядка превосходят аэробных и факультативно аэробных бактерий. Их содержание постепенно увеличивается от проксимальной к дистальной части ЖКТ , достигая 99 % в толстой кишке. Факультативные аэробы стремятся быть ассоциированными с эпителиальными клетками, чтобы получить доступ к источникам кислорода.
  
Первыми заселившие кишечник факультативные анаэробы потребляют кислород, способствуя заселению кишечника анаэробами, и в дальнейшем замещаются доминирующими представителями Actinobacteria и Firmicutes. В этот момент большое значение имеет тип вскармливания (грудное или искусственное) и статус FUT 2 гена матери (секреторный или несекреторный тип) и экспрессия FUT3 . Сравнение состава микробиоты детей в период 0- 9 месяцев показывает, что при грудном вскармливании преобладают представители типов Actinobacteria и Firmicutes, в то время как на искусственном вскармливании наблюдается преобладание Actinobacteria и Bacteriodetes [18] .

Утилизация фукозо-олигосахаридов материнского молока Bifidobacteria spp. и Bacteroides spp. происходит через индукцию a-L-фукозидазной активности из метаболических путей переваривания муцинов [19] . При этом производится большое количество короткоцепочечных жирных кислот. Основные фукозилированные олигосахариды, в отличие от других типов олигосахаридов, наиболее сильно стимулируют ключевые виды мютюэлистских симбионтов, в частности Bifidobacterium ssp. , обеспечивая их селективное закрепление в кишечнике ребенка. Такой селективный отбор определяет заселение соответствующих пищевых ниш в кишечнике бактериями с необходимыми ферментными системами, поскольку они дифференцированно наделены способностями использования определенных типов гликанов [20] .

Успех колонизации кишечни­ка некоторыми бактериями также определяется стратегией их взаи­ модействия с лектинами слизистой оболочки кишечника. Та к многие Bacteroides, экспрессируя на своей поверхности различные фукозосодержащие глюкоконьюгаты через метаболические пути сходные с таковыми у хозяина , получают конкурентное преимущество при колонизации кишечника [22] . 

Микробиота взрослого человека

Микробиота взрослого здорового человека наиболее разнообразна. Подавляющее большинство этого разнообразия (90-99% ) относится к бактериальным типам Firmicutes и Bacteroidetes с доми­ нирующими Firmicutes (50-80%) , прежде всего, состоящих из бактерий, принадлежащих к Clostridium кластеров XIVa и IV. Помимо указанных типов в кишечнике человека присутствуют Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Fusobacteria, Cyanobacteria, Spyrochaetes и Lentisphaerae [17] .

Одним из ключевых факторов разнообразия состава микробиоты кишечника у взрослого человека является тип и количество сложных углеводов, которые они обычно получают экзогенно из пищи [23] .
Глобально нормальная микро- биота кишечника предполагает наличие различных энтеротипов (Bacteroides, Prevotella или Ruminococcus), определяющихся преимущественно характером питания. При этом энтеротип Bacteroides связан с так называемой «западной» диетой, богатой белком и высоким содержанием жиров, в отличие от энтеротипа Prevotella, который связываю т с диетой, богатой углеводами [17] . Полиморфизм FUT 2 гена также вносит свой вклад в структуру микробиоты кишечника взрослых людей: у несекретантов преобладают Blautia et rel., Dorea formicigenerans et rel., Ruminococcus gnavus et rel. и Clostridium sphenoides et rel. [24].  

Утилизация углеводов микробиотой

Хотя генетика хозяина, в частности FUT2 статус, влияет на формирование микробиоты, однако доминирующее значение для ее состава имеет углеводная диета. При изучении влияния диеты на мышах с различным FUT2 статусом было показано, что перевод их на бедную полисахаридами диету приводил к потере различия в составе микробиоты кишечника. При этом в случае отсутствие фукозы в полисахаридах отдельные члены микробиоты изменяли экспрессию генов, часть представителей микробиоты могла быть утеряна вследствие вымирания, а другие микроорганизмы, напротив, приобретены [25].

Основным источником углеводов для микробиоты кишечника являются полисахариды, поступающие с пищей, и муцины, поскольку менее сложные углеводы эффективно абсорбируются в тонкой кишке. Геном человека кодирует менее 20 ферментов для переваривания углеводов, в основном растительных (сахарозы и крахмала) и лактозы. Полисахариды растительных клеточных стенок зерновых, фруктов и овощей (целлюлозы, гемицеллюлозы и пектины) являются химически и структурно очень сложными, расположены в устойчивой по своей природе к ферментативному разрушению сети. Это означает, что для переваривания огромного количества различных растительных субстратов требуются ферменты, отсутствующие в геноме человека. В связи с этим приходиться полагаться на ферментные системы нашей микробиоты, которая должна быстро адаптироваться к внешним стимулам и определять необходимость метаболизма поступивших продуктов [23].

Суммарная доля генов микробиоты кишечника, кодирующих ферменты гидролиза растительных углеводов, больше, чем генов, кодирующих ферменты гидролиза углеводы животных. При этом функциональный профиль микробиоты ЖКТ достаточно специфичен и адаптирован для каждого биотопа [26].

Ферментные системы для деградации разных типов полисахаридов бактерий собраны в локусы полисахаридной утилизации PUL (Рolysaccharide Utilization Loci), что позволяет им гибко реагировать на изменения углеводных субстратов. Муцины, по сути, являются эндогенным источником углеводов, необходимым для поддержания микробиоты в условиях отсутствия внешнего источника [9].

Муциндеградирующие бактерии переваривают их только в случае отсутствия другого доступного субстрата, благодаря наличию приоритета в утилизации разных типов углеводных субстратов перед муцинами [27].
Некоторые доминирующие виды микробиоты кишечника, особенно среди Bacteroidetes, обладают очень большим числом генов, кодирующих ферменты утилизации углеводов. Более специализированным по питанию бактериям, например, из Firmicutes, Actinobacteria и Verrucomicrobium, по-видимому, принадлежит важная роль в сообществе за счет деградации сложных субстратов, таких как клеточные стенки растений, крахмал и муцины [28].

Муциндеградирующая активность была показана у некоторых численно доминирующих штаммов Bifidobacterium, Bacteroides и Ruminococcus, являющихся представителями нормальной симбионтной микробиоты, а не только представителей патогенной микробиоты [9].

 Ферменты микробиоты кишечника деградирует растительные полисахариды до короткоцепочечных жирных кислот (в основном ацетата, лактата, пропионата и бутирата), имеющих значение для метаболизма и здоровья человека, а также некоторых газов (H2, CO2, у отдельных лиц CH4). Нарушение диеты, обусловленное сокращением употребления метаболически доступных для микробиоты углеводов, ведет к развитию таких заболеваний как неалкогольная жировая болезнь печени/стеатогепатит, воспалительные заболевания кишечника и сердечно-сосудистые заболевания/атеросклероз у подверженных людей вследствие изменения специфического баланса внутри микробиоты и запуска патологических процессов [1, 29].  

Эпителиальный слой клеток кишечника выдерживает большую микробную нагрузка, выполняя функцию непроницаемого барьера для микроорганизмов. Он должен различать патогенов и симбионтную микробиоту для поддержания состояния низкой реактивности кишечника в условиях постоянного высокого риска микробного вторжения. Это достигается с помощью специфической иммунной системы, призванной ограничить тканевую инвазию кишечной микробиоты и сохранить симбиотический характер взаимодействия с ней, в том числе и через регуляцию фукозилирования муцинов лимфоидными клетками [13].

С тех пор как L.C. Hoskins и соавт. в 1965 г. [30] обратил внимание на связь между фукозой, АВН антигенами, микробиотой, муцинами и заболеваниями, появилось не так много работ, раскрывающих механизм этой связи. Однако сейчас интерес к этому вопросу значительно вырос, поскольку новые данные позволяют приблизиться к пониманию механизма ВЗК. Знание ключевой роли L-фукозы во взаимодействии между клетками хозяина и его микробиотой объясняет обнаруженную генетическую предрасположенность людей с инактивированными вариантами в FUT2 локусе к развитию первичного склерозирующего холангита, БК и повреждению желчных протоков [21].

У людей с несекреторным статусом FUT2 понижается содержание фекальных бифидобактерий, увеличивается содержание представителей Firmicutes и уменьшается Proteobacteria и Actinobacteri. Происходит изменение не только состава [31], но и энергетического метаболизма микробиоты, в том числе и за счет снижения примерно на 15% разнообразных генов. Наблюдается потеря части бутиратпроизводящих бактерий, сдвиг в сторону увеличения метаболизма глутатиона и снижение путей аминокислотного биосинтеза. Результатом этих изменений является субклиническое воспаление слизистой кишечника [32].

Люди с несекреторным статусом FUT2 не имеют фукозилированных гликанов на поверхности эпителия желчных протоков. Они имеют другой бактериальный состав желчи по сравнению с теми, у кого FUT2 имеет секреторный статус [21].
Причины дисбиоза, приводящие к развитию ВЗК, могут быть разными, но наиболее частой является длительное голодание микроорганизмов по доступным им «растительным полисахаридам пищи» [29], которое при наличии нарушения контроля за плотностью микробиоты со стороны организма-хозяина вследствие генетических дефектов приводит к росту муцинпереваривающих бактерий на муцинах ЖКТ. Другой причиной дисбиоза может стать измененное гликозилирование муцинов вследствие полиморфизма FUT2 и FUT3 генов. Однако представители бактерий из разных семейств и видов имеют различные типы и количество ферментных систем, которые они могут задействовать при переваривании различных типов муцинов [9], что ведет к получению конкурентного преимущества при росте в этих условиях для некоторых из них, тогда как другие начнут вымирать. При этом вымирание затронет и бактерии, рост которых зависит от их метаболитов.

Увеличение муколитических бактерий наблюдалось в макроскопически и гистологически нормальном кишечном эпителии при БК (в среднем в 1,9 раза) и НЯК (в среднем в 1,3 раза) с сильной диспропорцией у некоторых видов, таких как R. gnavus (более чем 4-кратное) и R. torques (∼100-кратное). При этом изобиловавшие в норме Akkermansia muciniphila были сильно снижены как при БК, так и при НЯК [33].

Можно предположить, что в данных условиях рано или поздно равновесие между воспроизводством муцинов и их деградацией нарушается, в том числе из-за снижения производства таких муцинстимулирующих факторов как бутират, вследствие вымирания бутиратпроизводящих бактерий. Нарушение механизмов защиты, обеспечиваемых симбионтной микробиотой (физическая изоляция, конкуренция за питательные вещества, кворум и т. п.) из-за падения ее численности ведет к тому, что аэробы и факультативные анаэробы начинают заполнять нишу строгих анаэробов и у патогенов появляется возможность адгезии и инвазии клеток кишечника. При этом они начинают менять свое микроокружение. Такую стратегию используют некоторые патогенные штаммы E. сoli (B2 и D), более конкурентные с анаэробами в условиях ВЗК такие аэробы как S. enterica серотип Typhimurium, которым в норме препятствует наличие Н-тип2 антигена [13], и даже облигатные аэробы типа Mycobacterium avium [34, 35].

Анаэробные бактерии и их продукты наблюдаются при БК и экспериментальном колите, в то время как функционально патологические аэробы могут быть вовлечены в развитие НЯК [1].
Хотя причины возникновения ВЗК имеют гетерогенный характер, все же происходящие изменения микробиоты укладываются в некий общий тренд [9, 17, 29, 33, 34]:

1. При недостатке экзогенных некрахмальных полисахаридов и определенных генетических дефектах наблюдается увеличение числа муцинпереваривающих бактерий, ряд которых возможно на первоначальном этапе получает конкурентное преимущество.
2. Постепенно падает видовое разнообразие и уменьшается количественный состав микробиоты, особенно представителей Firmicutes и Bifidobacterium.
3. Увеличивается число бактерий представителей типа Bacteroidetes, хотя и у них снижается видовое разнообразие.
4. Снижается количество представителей основных перерабатывающих полисахариды и производящих бутират семейств, таких как Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и Clostridiaceae, в частности F. prausnitzii.
5. Идет переход от преобладающих «симбионтов» к потенциально вредным «патобионтам». Отмечается увеличение представителей типов Proteobacteria, в частности, семейства Enterobacteriaceae и Actinobacteria.
6. В целом происходящий сдвиг от Firmicutes к Proteobacteria характеризует уменьшение облигатных анаэробов по отношению к факультативным.
7. Открывается возможность для инвазии патогенам, таким как Mycobacterium avium paratuberculosis, Helicobacter, Campylobacter jejuni, Salmonella, C. difficile, патогенным штаммам E. coli. Все они могут быть обнаружены в качестве причины развития воспаления кишечника. И хотя в деградации муцинов задействованы не только ферменты, отщепляющие терминальную фукозу, а патогены имеют также и лектины, взаимодействующие с другими углеводами, имеющиеся сегодня данные свидетельствуют о том, что фукоза играет одну из ключевых ролей, в том числе и через углеводный метаболизм, в формировании нормальной микробиоты.  

Заключение

В настоящее время накоплены многочисленные доказательства того, что диета является одним из основных факторов, регулирующих функционирование и состав кишечной микробиоты. Стратегия восстановления нормальной микробиоты только за счет пробиотиков в долгосрочной перспективе будет провальной без постоянной поддержки микробиоты соответствующими растительными полисахаридами. Наличие фукозосодержащих полисахаридов может позволить скорректировать микробиоту в сторону ряда ключевых представителей симбионтной микробиоты и в решении этой задачи большую роль могут сыграть полисахариды не только наземных растений, но и бурых водорослей, содержащих фукоиданы.

Фукциональные продукты, содержащие одновременно фукоиданы и другие растительные полисахариды, могут быть хорошим средством нормализации микробиоты при дисбиозе.  

PDF версия статьи из журнала: 

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2015, № 4


Fucose in the diet of our microbiota

Список литературы